2001年，搭档陆毅、任泉主演吴天戈执导的青春偶像剧《花样的年华》，饰阿大。
2004年，在导演史凤和执导的警匪侦探剧《夜雨霏霏》中饰常云常雷。
2005年，与黄海冰共同参演谍战剧《代号021》。
2006年，搭档李子雄，侣箫主演爱情悬疑剧《二路电车》。
2007年，参与谢家良执导的以酒文化为背景的作品《酒民胡四海》，饰杨英雄。2008年，出演导演尚敬执导的情景喜剧《都市六人行》，饰万事达。
2009年，搭档牛青峰，徐洪浩主演爱情悬疑剧《生死相随》，饰王伯涛。
2010年，参与鄢颇导演执导的民国革命戏《阴丹士林》，饰柳光宗。
2011年3月，凭借话剧《资本论》、《秀才与刽子手》在第十五届上海佐临话剧艺术奖上获得最佳男配角；同年，凭借《我爱桃花》获得第21届上海白玉兰戏剧表演艺术奖最佳男配角。
2012年2月，与黄志忠联袂出演以扬州评话《皮五辣子》和清代小说《清风闸》为基础改编的平民戏《皮五传奇》，饰倪四；5月，拍摄张黎执导的反映清代盐商历史的古装剧《大清盐商》，杨皓宇此次在剧中出演以郑板桥为原型的“郑冬心”一角；8月，与袁咏仪、郭京飞、钱芳共同主演古装职场喜剧《龙门镖局》，饰老镖头温良恭。
2013年3月，搭档富大龙、姜宏波主演抗战题材剧《台儿庄》，饰冯坤。
2014年4月，与包贝尔、魏千翔、海陆共同出演何念经典舞台剧《鹿鼎记》，饰陈近南；6月，搭档钱芳、郭京飞出演“电视话剧”《星剧社》；6月15日，杨皓宇参演了上海话剧中心话剧版《推拿》，饰男一号王大夫；8月，杨皓宇客串出演蒋卓原执导的喜剧电影《江湖论贱实录》。
2015年，11月11日到15日新锐舞台剧《乌合之众》赴京展演，杨皓宇饰演男主角孙国庆。
2016年10月17日，主演电视剧《欢喜密探》上线播出。
2018年，电视剧《武动乾坤》播出，杨皓宇在剧中饰演岩大师。
2019年2月5日上映的《流浪地球》电影中饰演何连科。
个人奖项
2015-11第20届亚洲电视大奖最佳喜剧演员奖跳班（提名）
2011-04第21届白玉兰戏剧表演艺术奖最佳男配角奖我爱桃花（获奖）
2011-03第15届佐临话剧艺术奖最佳男配角资本论（获奖）
电影奖项
2008第十二届上海电影节暨首届农民数字电影节最受欢迎影片喜临门（获奖）
2008美国洛杉矶第四届好莱坞AOF国际电影节最佳外语片奖我坚强的小船（获奖）
2002瑞士Fribourg(福莱堡)国际电影节国际影评家协会大奖（获奖）
在《我爱桃花》中，杨皓宇其搞笑功力也频频引爆全场观众的笑点，独具特点的外型和表演方式也被很多人称为“小葛优”。杨皓宇先后在《龙门镖局》、《皮五传奇》、《大清盐商》中有十分出色的表现，而《镖局》中的“恭叔”更是将杨氏幽默发挥到了极致。